PROMM (Proximale myotonische Myopathie)

(Myotone Dystrophie Typ 2) (Ricker-Syndrom)

von Dr. med. Carsten Schröter

Übersicht:

• PROMM (Proximale myotonische Myopathie) - Einleitung
• PROMM (Proximale myotonische Myopathie) - Symptome
• PROMM (Proximale myotonische Myopathie) - Genetik
• PROMM (Proximale myotonische Myopathie) - Therapie
• PROMM (Proximale myotonische Myopathie) - Rehabilitation

PROMM - Einleitung

Die PROMM ist als eigenständige Erkrankung erst seit dem Jahre 1994 bekannt. Damals erschien die Arbeit des Neurologen Kenneth Ricker, der Humangenetikerin Manuela Koch und Mitarbeitern "Proximal myotonic myopathy: a new dominant disorder with myotonia, muscle weakness, and cataracts" in der Zeitschrift Neurology. Sie wurde damit von der ähnlichen Myotonen Dystrophie (Curschmann, Steinert) (DM Typ1) abgegrenzt. Die PROMM und die Myotone Dystrophie (Curschmann, Steinert) unterscheiden sich in einigen Symptomen (s.u.) und in dem zugrunde liegenden Gendefekt, der im Jahre 2001 auf dem Chromosom 3 lokalisiert wurde (3q21).

Ricker und Mitarbeiter hatten in der Erstbeschreibung der PROMM 15 betroffene Personen in drei Familien beschrieben mit einer Myotonie (Form einer Steifigkeit der Muskulatur), in der dritten oder vierten Lebensdekade auftretend, begleitet von einer leichten Schwäche, beginnend in der fünften bis sechsten Lebensdekade.

Der Name rührt von der rumpfnahen (proximalen) Verteilung der Schwächen, verbunden mit einer Myotonie, bedingt durch eine Muskelerkrankung (Myopathie) her.

Die bisher beschriebenen Personen sind meist Europäischer Herkunft, besonders Deutsche und Polen. Aussagen über die Häufigkeit der PROMM sind aber noch nicht möglich. Ricker schätzt, dass die Häufigkeit der der Myotonen Dystrophie (Curschmann, Steinert) entspricht.

PROMM (Proximale myotonische Myopathie) - Symptome

Die PROMM zeichnet sich durch rumpfnahe Schwächen, insbesondere im Bereich der Beinmuskulatur, aus. Erstes Zeichen der Schwäche ist oft das erschwerte oder nicht mehr mögliche Aufrichten aus der Hocke oder Steigen auf einen Stuhl. An den Armen sind besonders die Schultermuskulatur und der Streckmuskel des Oberarms (M. triceps brachii) mitbetroffen. Die Schwächen treten typischerweise in der vierten bis sechsten Lebensdekade auf, wurden aber auch schon im zweiten Lebensjahrzehnt beginnend beschrieben. Die Gesichtsmuskulatur wird nicht mitbetroffen. Ein Teil der Patienten berichtet über Muskelschmerzen, insbesondere in den Oberschenkeln. Bei einigen Patienten wird eine Verdickung der Waden beobachtet.

Ein weiteres wichtiges Krankheitszeichen ist die Myotonie, die sich besonders an der Handmuskulatur bemerkbar macht. Dort kann es bei Beklopfen der Region zu einer kleinen Wulstbildung kommen. Der Patient selbst kann die Myotonie als eine Steifigkeit der Muskulatur bemerken. Bewegungen werden dann verzögert und zäh durchgeführt. Meist spielt die Myotonie bei der PROMM aber eine untergeordnete Rolle, beeinträchtigt den Patienten oft nicht. Sie beruht auf einer elektrischen Instabilität der Muskelfasermembranen (Sarkolemm) mit Tendenz zu wiederholten Entladungen. Bei einem Teil der Patienten sind die myotonen Veränderungen überhaupt nur durch die Untersuchung in der Elektromyographie (EMG, Darstellung der Muskelströme) nachzuweisen.

Insgesamt wurde der Beginn der Erkrankung zwischen dem achten und sechzigsten Lebensjahr beschrieben. Kongenitale Formen, also ein Bestehen von Krankheitszeichen bereits bei Geburt, kommen nach heutiger Kenntnis nicht vor. Die Ausprägung der PROMM bei mehreren erkrankten Mitgliedern einer Familie kann sehr unterschiedlich sein. Die Erkrankung schreitet nur langsam fort.

Die PROMM betrifft aber nicht nur die Muskulatur, so dass man von einer Multisystemerkrankung spricht. Etwa zwei Drittel der Patienten entwickeln Linsentrübungen, also eine Katarakt (grauer Star), bei genauer Untersuchung mit der Spaltlampe sind Veränderungen der Linse bei allen Patienten festzustellen. Mit einer Häufigkeit von etwas zehn bis 20 Prozent entwickeln Patienten mit einer PROMM Herzrhythmusstörungen oder Überleitungsstörungen der Herzaktion, so dass regelmäßig Untersuchungen der Herzfunktion erfolgen sollten. Fünf bis zwanzig Prozent bekommen einen Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit). Auch Hörstörungen werde beobachtet. In der Blutuntersuchung ist die Creatinkinase (CK), ein Muskelenzym leicht erhöht, kann aber auch normal sein. In etwa 60 Prozent ist auch die GGT, die gamma-Glutamyltranspeptidase, ein Enzym der Leber erhöht.

Viele der genannten Störungen kommen auch bei der Myotonen Dystrophie (Curschmann, Steinert) vor. Deshalb sollen die beiden Erkrankungen in der folgenden Tabelle verglichen werden.

Krankheitszeichen (Symptom)	PROMM	Myotone Dystrophie (Curschmann, Steinert)
Beginn der Erkrankung	8. bis 60. Lebensjahr	Von Geburt bis zum Alter
Schwächen im Gesicht	Nicht oder allenfalls gering	Typischerweise vorkommend
Schwächen rumpfnah (proximal)	Typischerweise vorkommend	vorkommend
Schwächen rumpffern (distal)	mild vorkommend	Typischerweise vorkommend
Muskelschmerz	vorkommend	In der Regel nicht
Linsentrübung (Katarakt)	Typischerweise vorkommend	Regelhaft vorkommend
Herzrhythmusstörungen	vorkommend	vorkommend
Diabetes mellitus	10 - 20%	vorkommend
Erhöhtes Schlafbedürfnis (Hypersomnie)	Gelegentlich, mild	vorkommend
Angeborene (kongentiale) Formen	Nicht vorkommend	vorkommend
Myotonie im EMG nachweisbar	regelhaft	regelhaft
Chromosom	3q21	19q13.3
Betroffenes Gen	ZNF9	DMPK
Mutationsart	CCTG-Repeats	CTG-Repeats
Repeat-Größe	Im Mittel 5000	100 - 4000

PROMM (Proximale myotonische Myopathie) - Genetik

Die PROMM wird autosomal dominant vererbt. Was heißt das? Immer stehen hinsichtlich der Autosomen, also der Chromosomen, die vom Geschlecht unabhängig sind, beim Gesunden zwei Gene in einer Zelle zur Verfügung - eins auf jedem Chromosom des Elternpaares. Sie enthalten sich entsprechende, aber nicht komplett identische Informationen. Wenn eines der beiden Gene stets über das andere Gen überwiegt und dadurch für die Ausprägung eines Merkmals allein maßgebend ist, wird es als dominant bezeichnet. Ein solches Merkmal kann zum Beispiel die Haarfarbe oder auch eine Erkrankung sein. Der Erbgang wird dann als autosomal dominant bezeichnet. Was das bedeutet sehen wir an folgendem Beispiel:

"A" sei das Gen, welches zum Auftreten einer Erkrankung führt, "a" würde zum gesunden Zustand führen, aber nur wenn es nicht von "A" übertrumpft würde. In den oberen Kästen sehen Sie die Genkombination eines der Elternteile (hell schattiert), in den linken Kästen die des anderen Elternteils (dunkler schattiert), in den übrigen Kästen die möglichen Kombinationen bei den Nachkommen.

	a	a
A	Aa	Aa
a	aa	aa

Risiko: 1:1 (die Nachkommen mit der Genkombination Aa erkranken, die mit der Genkombination aa sind gesund)

Es gelten folgende Kriterien:

• Merkmalsträger geben das Merkmal an die Hälfte ihrer Nachkommen weiter
• Bevorzugung eines bestimmten Geschlechts besteht nicht.
• Unter den Nachkommen merkmalsfreier Personen tritt das Merkmal nie auf (außer Spontanmutation).
• Die Erkrankung kann in unterschiedlichem Ausmaß zur Darstellung kommen (sogenannte variable Expressivität).

Das Gen befindet sich auf dem Chromsom 3, genauer gesagt ist die Genlokalisation 3q21. Dabei bedeutet die 3 die Nummer des Chromsoms, q bedeutet, dass sich der Genort auf dem langen Arm des Chromosoms befindet, die 21 gibt dort den genauen Ort an.

Betroffen ist das Gen für das sogenannte Zinkfingerprotein 9 (ZNF9). Die Chromsomen setzen sich unter anderem durch die Basen, die die Information beinhalten bzw. kodieren, zusammen. Nur vier verschiedene Basen stehen dafür zur Verfügung, Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin. In einem Bereich des ZNF9-Gens findet man auch beim Gesunden Wiederholungssequenzen der dortigen kodierenden Basen. Dabei handelt es sich aber um ein komplexes Wiederholungsmuster: (TG)n(TCTG)n (CCTG)n,wobei n bedeutet, dass eine bestimmte Zahl an Wiederholungen dieser Basensequenzen vorliegen. Insgesamt beträgt die Länge dieses Bereiches beim Gesunden 104 bis 176 Basenpaare. Im Krankheitsfall liegen 75 bis 11.000 Wiederholungen (Repeats) des CCTG-Bereich (Cytosin, Cytosin, Thymin, Guanin) vor. Die Zahl der Wiederholungen scheint nicht mit der Schwere der Erkrankung zu korrelieren.

PROMM (Proximale myotonische Myopathie) - Therapie

Ziele der Therapie und insbesondere der Rehabilitation bei Patienten mit der PROMM sind die Verbesserung und das Erhalten der Selbständigkeit in der Beweglichkeit und Selbstversorgung sowie der Teilhabe am sozialen Leben. Die Behandlung ist am effektivsten bei einem interdisziplinär arbeitenden Team aus Ärzten, Pflege, Krankengymnasten, Ergotherapeuten, Logopäden, Psychologen und Sozialarbeitern.

Muskuläre Schwäche

Die Schwäche der Muskulatur ist die wesentliche Ursache der meisten Probleme der neuromuskulären Erkrankungen, so auch der PROMM. Es gibt eine Reihe gut kontrollierter Studien, die die Effekte von Übung und Training auf die Muskelstärke bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen untersucht haben, speziell für die PROMM gibt es solche Untersuchungen allerdings noch nicht. Bei langsam fortschreitenden Erkrankungen brachte ein 12-wöchiges Training mit moderatem Widerstand eine Zunahme der Kraft um 4 bis 20% ohne negative Effekte. In der gleichen Patientengruppe hatte ein Training mit kräftigem Widerstand über 12 Wochen keine zusätzlichen Nutzen ergeben, aber Hinweise auf eine Schwäche durch Überbelastung bei einigen Patienten. Es gibt ebenfalls Hinweise, dass die Therapieverfahren für die verschiedenen neuromuskulären Erkrankungen unterschiedlich effektiv sind, hier müssen aber weitere Untersuchungen abgewartet werden, bis gesicherte Daten vorliegen. Das Training soll grundsätzlich vorwiegend mit dem Ziel der Funktionsverbesserung, nicht mit dem Ziel der Kräftigung erfolgen. Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen sollten angehalten werden, nicht bis zur Erschöpfung zu trainieren. Sie sollten auch über die Warnzeichen einer Überbelastung informiert sein. Hierzu gehören ein Schwächegefühl innerhalb von 30 Minuten nach der Übung oder Muskelschmerzen 24 bis 48 Stunden nach dem Training. Andere Warnsignale beinhalten ausgeprägte Muskelkrämpfe oder Schweregefühl von Armen und Beinen.

Myotonie

In der Regel ist das Ausmaß der Myotonie bei der PROMM nicht relevant, deshalb bedarf die Myotonie damit auch keiner Behandlung. Ist die Myotonie aber doch so ausgeprägt, dass eine Therapie notwendig wird, sind diese wegen der Möglichkeit von Herzrhythmusstörungen nur unter strenger Indikationsstellung und Beobachtung des Patienten einzusetzen.

Komplikationen der Herzfunktion

Bei der PROMM können Funktionsstörungen des Herzens auftreten. Erste Hinweise können das Elektrokardiogramm (EKG, Herzströme), Langzeit-EKG oder das Echokardiogramm (UKG, Ultraschalluntersuchung des Herzens) geben. Liegen Funktionsstörungen des Herzens vor, müssen sie bei Einleitung eines physiotherapeutischen Trainingsprogramms berücksichtig werden. Bei bestimmten Funktionsstörungen (Reizleitungsstörungen) kann der Einsatz eines Herzschrittmachers notwendig werden.

Krankheitsverarbeitung

Oft werden bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen depressive Störungen beobachtet. Ursache ist oft die Verarbeitung der Erkrankung, oft sind es aber auch Probleme der sozialen Integration und des Erhalts des Arbeitsplatzes. Selbsthilfegruppen können hier ganz wichtige Hilfestellungen geben, die Teilnahme an Selbsthilfegruppen ist den Patienten sehr zu empfehlen. In Deutschland ist die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM, www.dgm.org) sehr aktiv. Mitglieder der Gruppen stellen auch Hilfestellungen dar beim Lösen sozialer Probleme oder bei der Beratung bzgl. Hilfsmitteln.

Die psychologische Betreuung ist weiterer wichtiger Teil der Rehabilitation. Auch hier kann eine wichtige Unterstützung über die stationäre Behandlung hinaus gegeben werden.

Hilfsmittel

Eine Reihe von Hilfsmitteln können die Bewältigung der Beeinträchtigungen durch die Krankheit erleichtern oder erst ermöglichen. Hierzu können gehören Duschstuhl, Badewannen-Lifter, Toilettensitzerhöhungen, aber auch kleine Hilfen wir Greifzangen. Rollstühle werden für Patienten mit einer PROMM in der Regel nicht benötigt. Das Ausprobieren und die Versorgung mit Hilfsmitteln sind eine Domäne der Ergotherapie.

Andere Therapieoptionen

Das Verständnis für die molekulare Basis vieler neuromuskulärer Erkrankungen hat die diagnostische Genauigkeit erhöht und mag die Basis für gezielte therapeutische Maßnahmen bringen. Es gibt vielversprechende Ideen, das Erbgut, die DNA (Desoxyribonukleinsäure), zu "reparieren", beispielsweise ein fehlendes Gen einzufügen. Vielleicht kann damit eines Tages das Fortschreiten einer Erkrankung aufgehoben werden.

Kreatin

Die Substanz ist für den Energiestoffwechsel der Muskeln wichtig. Es wird schon lange eingesetzt als Nahrungsergänzung von Sportlern, um damit die maximale Leistungsfähigkeit des Muskel zu verlängern und die Erholungszeit nach Anstrengung zu verkürzen. In den letzten Jahren wurde das Präparat auch bei neuromuskulären Erkrankungen eingesetzt, jedoch mit mäßigem Erfolg. Eine kürzlich durchgeführte und im Jahre 2003 in Neurology publizierte Studie des Einsatzes von Kreatin bei der PROMM ergab keinen signifikanten Effekt. Tendenziell wurde eine Besserung der Schmerzen bei PROMM durch Kreatin beobachtet, so dass ein Therapieversuch gerechtfertigt ist.

Die Substanz ist mit reichlich Flüssigkeit (mindestens 2 Liter), nicht jedoch Kaffee einzunehmen. Für 10 Tage erfolgt bei Erwachsenen eine "Ladephase" mit 8 g Kreatinmonohydrat/Tag, verteilt auf 2 - 3 Tagesportionen, dann 4 g/Tag. Wegen der möglichen Verminderung des Transporters für Kreatin in der Muskelzelle wird alle drei Monate eine 2- bis 4wöchige Therapiepause empfohlen. Danach wird wiederum mit einer Ladephase begonnen.

Sozialmedizinische Aspekte

Hierbei können verschiedene Aspekte zur Sprache kommen. Gilt es zum Beispiel den Arbeitsplatz zu retten, kann das Beantragen einer der Behinderung angepassten Arbeitsplatzeinrichtung wichtige Unterstützung bringen. Die Sozialarbeiter können bei diesen Problemen beraten und unterstützen. Sie wissen beispielsweise, welche Kostenträger hierfür anzufragen sind. Auch die Beratung mit der Frage der (Teil-) Berentung kann wichtige Hilfestellungen geben.

PROMM- Stationäre Behandlungsmaßnahmen (Rehabilitation)

Regelmäßige ambulante Behandlungen sind in der Regel erforderlich, um Fähigkeiten kontinuierlich auf einem möglichst stabilen Niveau zu erhalten. Um latent vorhandene Fähigkeiten und muskuläre Funktionen zu verbessern, den Verlauf damit günstig zu beeinflussen, ist die stationäre Rehabilitation notwendig. Sie sollte in regelmäßigen Abständen erfolgen. Wenn die Erkrankung durch Verschlechterung von Funktionen es erfordert, kann sie in verkürzten Abständen erfolgen, beispielsweise jährlich. Mit einem entsprechenden Antrag durch den Hausarzt oder betreuenden Neurologen wenden Sie sich an den zuständigen Kostenträger. Für Berufstätige ist der zuständige Kostenträger die Deutsche Rentenversicherung, also ehemals DRV-Bund und LVA. Geht es bei der Reha-Maßnahme nicht um den Erhalt der Arbeitsfähigkeit, ist in der Regel die Krankenkasse anzusprechen.

Neuromuskuläre Erkrankungen sind selten. Deshalb ist es wichtig ist, dass die Behandlung in einer Rehabilitationsklinik stattfindet, die in der Behandlung neuromuskulärer Krankheitsbilder versiert ist. Es ist erforderlich, dass die Therapeuten regelmäßig Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen behandeln. Intensität und Art der Behandlung unterscheiden sich deutlich von der Behandlung anderer neurologischer Erkrankungen. Die Neurologische Abteilung der Klinik Hoher Meissner hat in den letzten Jahren konsequent den Schwerpunkt der Behandlung neuromuskulärer Krankheiten aufgebaut. Unser Behandlungsprogramm umfasst je nach den individuellen Erfordernissen unter anderem die Bereiche Krankengymnastik, Ergotherapie, Logopädie, Psychologie, Wärmetherapie und Massage. Wichtiger Bestandteil ist auch die spezielle Gesprächsrunde für Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen. Austausch über den Umgang mit den Erkrankungen und Krankheitsverarbeitung sind wichtige Inhalte der Gesprächsrunde. Vierzehntägig findet ein spezielles ärztlich geleitetes Seminar statt, in dem unter anderem aktuelle Informationen über Therapien berichtet werden, die sich in der wissenschaftlichen Entwicklung befinden oder aktuell diskutiert werden. Hier besteht neben dem Einzelgespräch die Möglichkeit, viele Fragen über die jeweiligen Erkrankungen beantwortet zu bekommen.

Wenn Sie Fragen zu dieser Thematik haben, stehen wir Ihnen per E-Mail:Neurologie@reha-klinik.de gerne zur Verfügung

Mit den besten Wünschen, insbesondere für Ihre Gesundheit
Dr. med. Carsten Schröter

Chefarzt der Neurologischen Abteilung der Klinik Hoher Meissner
Arzt für Neurologie
Physikalische Medizin, Rehabilitationswesen

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